Introduction
L’immunothérapie est un nouveau domaine prometteur dans le traitement du cancer dont les médias parlent abondamment partout dans le monde. Elle consiste à programmer et à utiliser le système immunitaire d’un patient pour combattre le cancer.
Que fait le système immunitaire? Et comment peut-il combattre le cancer?
Le système immunitaire est un réseau de cellules, de tissus et d’organes qui aide à nous protéger des infections et des maladies. Il fait le suivi de ce qui est « normal » dans notre corps afin de reconnaître les cellules « étrangères » ou marqueurs. Lorsque le système immunitaire détecte quelque chose d’inhabituel, il donne l’alerte et s’efforce de détruire l’envahisseur. Par exemple, les bactéries n’ont pas les mêmes marqueurs ou traits que nos propres cellules. Lorsqu’elles pénètrent dans le corps, le système immunitaire les voit comme des substances étrangères et organise une réponse pour les attaquer et prévenir l’infection.
Les cellules cancéreuses sont aussi des substances étrangères pour notre corps, mais sont plus difficiles à détecter par notre système immunitaire. Les cellules cancéreuses sont des cellules qui se développent et se comportent de façon anormale dans le corps parce qu’elles ont subi des changements génétiques. Comme elles étaient au départ des cellules normales, elles ont une capacité accrue d’échapper au système immunitaire. Parfois, le système immunitaire peut repérer des cellules cancéreuses, mais ne réussit pas à organiser une réponse assez forte pour les éliminer. Dans d’autres cas, les cellules cancéreuses s’esquivent en détournant les mécanismes de sécurité du corps!
Les traitements d’immunothérapie aident le système immunitaire à travailler plus intelligemment et plus vigoureusement. Les chercheurs étudient de nouveaux moyens d’aider le système immunitaire à trouver, à reconnaître et à attaquer les cellules cancéreuses. Pour ce faire, ils utilisent diverses stratégies. Le présent article décrit celles qui suscitent les plus grand espoirs, dont certaines qui ont déjà changé considérablement l’approche de traitement des cancers.
Inhibiteurs du point de contrôle immunitaire
Les inhibiteurs du point de contrôle immunitaire sont un type de traitement qui rend les cellules cancéreuses plus faciles à attaquer par le système immunitaire en bloquant le mécanisme qu’elles utilisent pour y échapper. Les points de contrôle (molécules sur la surface des cellules) peuvent déclencher ou arrêter une réponse immunitaire.
À l’heure actuelle, quelques points de contrôle immunitaire sont ciblés pour le traitement du cancer. Le système de points de contrôle PD-1 et PD-L1 est utilisé en clinique pour traiter certains cancers. Le PD-1 est un marqueur sur la surface des cellules immunitaires (lymphocytes T) qui désactive le système immunitaire pour l’empêcher d’attaquer les cellules normales dans le corps. Le PD-1 interagit avec un autre marqueur de surface, le PD-L1, présent sur la surface des cellules normales et de certaines cellules cancéreuses. Lorsque le PD-1 se lie au PD-L1, il envoie au système immunitaire un message lui indiquant de ne pas toucher à la cellule en question. Un tel processus est important pour les cellules normales, mais les cellules cancéreuses y ont recours pour échapper aux attaques du système immunitaire. Les médicaments inhibiteurs du point de contrôle se lient à ces marqueurs, et réactivent ainsi le système immunitaire contre les cellules cancéreuses. La protéine CTLA-4 est un autre point de contrôle immunitaire qui agit de la même manière que le PD-1, et qui est ciblée par des médicaments.
Quelques inhibiteurs du point de contrôle sont approuvés par Santé Canada pour utilisation chez les patients :
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Yervoy (inhibiteur du point de contrôle CTLA-4) pour le mélanome métastatique
- Opdivo (inhibiteur du point de contrôle PD-1) pour le cancer du poumon non à petites cellules métastatique
- Keytruda (inhibiteur du point de contrôle PD-1) pour le mélanome métastatique et le cancer du poumon non à petites cellules métastatique
- Les inhibiteurs du point de contrôle ayant donné de bons résultats contre certains cancers, ils font maintenant l’objet d’études pour d’autres cancers.
Au Canada, des essais cliniques en cours visent à évaluer l’innocuité, la posologie et l’efficacité des inhibiteurs du point de contrôle pour les cancers suivants :
- Tumeurs solides avancées
- Cancer métastatique du sein
- Cancer métastatique du rein
- Cancers métastatiques de la tête et du cou
- Cancers hématologiques (myélome multiple, leucémie aiguë myéloblastique)
- Adénocarcinome et carcinome épidermoïde de l’œsophage
- Cancer métastatique du côlon
- Cancer de la vessie et cancers urothéliaux avancés
- Cancer de l’ovaire et autres cancers gynécologiques
- Mésothéliome
- Mélanome
- Cancer du poumon non à petites cellules
- Cancer du rhinopharynx
- Cancer de la prostate
- Cancer du pancréas
- Sarcome
Bien que les inhibiteurs du point de contrôle aient été efficaces contre des tumeurs solides, les patients n’y répondent pas tous. L’une des pistes de solution envisagées est de cibler d’autres points de contrôle immunitaire, tels que le TIM-3 et le TIGIT, afin d’aider plus de patients et de traiter plus de types de cancer. Les chercheurs essaient de créer des traitements qui bloquent ces molécules-points de contrôle et réactivent les lymphocytes T « épuisés » qui ne reconnaissent plus ou n’attaquent plus les cellules cancéreuses.
Les chercheurs tentent aussi de trouver des marqueurs permettant de prédire si un patient répondra à ce type de traitement. Il sera ainsi plus facile de savoir quels patients ont les meilleures chances de répondre aux inhibiteurs du point de contrôle, ou de choisir le meilleur traitement pour un patient.
Enfin, les inhibiteurs du point de contrôle sont évalués en association avec d’autres traitements anticancéreux (dont des immunothérapies et des traitements standards). Les chercheurs espèrent que ces associations seront plus efficaces que les traitements administrés seuls.
Anticorps monoclonaux
Les anticorps monoclonaux sont fabriqués en laboratoire; ils sont conçus pour repérer des marqueurs anormaux sur la surface des cellules cancéreuses et s’y lier afin que le système immunitaire puisse les reconnaître. Les anticorps monoclonaux traitent ensuite le cancer en déclenchant l’attaque et la destruction des cellules cancéreuses par le système immunitaire.
Quelques types d’anticorps monoclonaux sont à l’étude comme immunothérapies, dont des anticorps nus et des anticorps bispécifiques. Les chercheurs tentent d’établir la meilleure façon d’utiliser ces formes de traitement.
Les anticorps monoclonaux nus agissent par eux-mêmes, sans être jumelés à un médicament ni à une substance radioactive. Ils se fixent à des marqueurs spécifiques sur la surface des cellules cancéreuses. Les anticorps alertent le système immunitaire du patient en se fixant aux cellules cancéreuses et en agissant comme un drapeau, amenant ainsi les cellules immunitaires à les attaquer et à les détruire.
Les anticorps bispécifiques sont une association de deux différents anticorps monoclonaux, et peuvent donc se lier à deux cellules différentes en même temps. Par exemple, une portion de l’anticorps cible les cellules cancéreuses, tandis que l’autre se lie aux cellules immunitaires (lymphocytes T). L’anticorps spécifique rapproche les deux cellules auxquelles il est lié, ce qui aide le système immunitaire à attaquer les cellules cancéreuses.
Des essais cliniques sont menés au Canada en vue d’évaluer l’innocuité et l’activité thérapeutique d’anticorps monoclonaux pour les types de cancer suivants :
- Tumeurs solides métastatiques
- Leucémie lymphoïde à cellules B chez l’enfant
- Ostéosarcome
- Cancer du sein
- Cancer de la prostate
- Cancer du pancréas
- Cancer de l’ovaire et autres cancers gynécologiques tels que ceux des trompes de Fallope, du col de l’utérus, de l’endomètre et du péritoine
- Cancer du côlon
- Cancer urothélial
- Neuroblastome
- Cancers hématologiques tels que lymphome et leucémie aiguë myéloblastique
Pour fabriquer un anticorps monoclonal, les chercheurs doivent repérer le bon marqueur à cibler. Ce peut être difficile à réaliser et jusqu’ici, les traitements par des anticorps monoclonaux ont été efficaces seulement pour certains cancers. À mesure qu’ils trouveront plus de marqueurs associés au cancer, les chercheurs pourront fabriquer plus d’anticorps monoclonaux pour traiter plus de types de cancer.
Vaccins immunothérapeutiques
En général, les vaccins sont administrés à des personnes en santé pour prévenir l’infection. Or, les chercheurs les utilisent maintenant comme traitement du cancer pour faire rapetisser une tumeur ou pour ralentir ou arrêter sa croissance. À partir de marqueurs spéciaux sur la surface des cellules cancéreuses, ces vaccins déclenchent une réponse immunitaire dans le corps et amènent le système immunitaire à attaquer les cellules cancéreuses.
Comme le système immunitaire a une « mémoire », les chercheurs espèrent que les vaccins anticancéreux pourront non seulement traiter les cancers, mais les empêcheront aussi de réapparaître à long terme.
Les vaccins à base de cellules tumorales sont fabriqués à partir de cellules cancéreuses prélevées chez un patient (vaccins autologues). Les cellules sont modifiées et détruites en laboratoire pour que le système immunitaire apprenne à les reconnaître. Elles sont ensuite réinjectées au patient. Le système immunitaire attaque alors la tumeur et toutes les autres cellules cancéreuses dans le corps du patient. La fabrication de ces vaccins est complexe et coûte cher.
Les vaccins à base d'antigènes ressemblent aux vaccins à base de cellules tumorales. Ils sont fabriqués à partir de marqueurs (antigènes) de cellules tumorales plutôt que de cellules tumorales entières. Ils sont conçus pour un certain type de cancer, mais non pour un patient en particulier (vaccins allogéniques).
Les vaccins peuvent aussi être fabriqués à partir des propres cellules immunitaires d’un patient (vaccins autologues). Les vaccins à base de cellules dendritiques en sont un exemple. Les cellules dendritiques sont un type de globules blancs qui aident à combattre l’infection en produisant des signaux qui stimulent le système immunitaire et déclenchent une réponse. Les médecins prennent des cellules dendritiques dans un échantillon de sang du patient et les exposent, en laboratoire, à des cellules cancéreuses ou à des marqueurs (antigènes) de même qu’à des substances chimiques pour qu’elles se multiplient. Ils les réinjectent ensuite dans le corps du patient où elles aident le système immunitaire (lymphocytes T) à attaquer les cellules cancéreuses.
Un vaccin peut être combiné à une substance, appelée adjuvant, qui agit comme un signal de danger et renforce la réponse immunitaire.
De tous les traitements vaccinaux, ce sont les vaccins à base de cellules dendritiques qui ont jusqu’à maintenant donné les meilleurs résultats contre le cancer. Un vaccin à base de cellules dendritiques est approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) comme traitement du cancer. Provenge® est indiqué pour le cancer de la prostate au stade avancé qui ne répond plus à l’hormonothérapie. Le vaccin ne guérit pas le cancer de la prostate, mais peut prolonger de plusieurs mois la vie des patients.
Au Canada, un essai clinique porte sur la réponse à un traitement par des cellules dendritiques chez des patients atteints d’un carcinome rénal.
La vaccinothérapie n’est pas encore une option thérapeutique importante pour le cancer, mais de nombreux vaccins en sont au stade des essais précliniques et cliniques.
Au Canada, l’innocuité de vaccins est évaluée dans le cadre d’essais cliniques pour les cancers suivants :
Cancers gynécologiques, dont ceux de l’ovaire, des trompes de Fallope et du péritoine
Lymphome diffus à grandes cellules B et autres cancers du sang
Les chercheurs étudient des façons d’augmenter l’efficacité de ces vaccins. En jumelant les vaccins anticancéreux à des modalités telles que la chimiothérapie, la radiothérapie ou d’autres immunothérapies, ils espèrent découvrir que les vaccins sont plus efficaces lorsqu’ils sont administrés en traitement d’association.
Comme tous les cancers ont des mutations génétiques uniques, certains patients pourraient être plus faciles à traiter avec des vaccins anticancéreux. Les chercheurs tentent de repérer les marqueurs (antigènes) sur les cellules cancéreuses qui produiront la réponse immunitaire la plus forte, ou des marqueurs qui pourraient être combinés dans un vaccin et rendraient celui-ci plus efficace.
Virothérapie oncolytique
La virothérapie oncolytique est basée sur l’utilisation d’un virus qui est conçu en laboratoire pour infecter les cellules cancéreuses sans toucher aux cellules normales. Le virus se copie lui-même, ou se réplique, à l’intérieur d’une cellule cancéreuse et finit par la tuer. Les virus peuvent aussi alerter le système immunitaire pour qu’il attaque d’autres cellules cancéreuses.
Les chercheurs étudient divers virus, dont ceux de l’herpès, des oreillons et de la rougeole de même que des réovirus pour mettre au point de nouvelles virothérapies oncolytiques.
Une virothérapie oncolytique approuvée par la FDA est offerte aux États-Unis. Son utilisation est également autorisée en Europe. Cette virothérapie, appelée Imlygic, est fabriquée à partir d’un virus de l’herpès. Elle est approuvée pour le traitement du mélanome. Le virus de l’herpès a été modifié de manière à produire une protéine qui stimule le système immunitaire. Le virus est injecté directement dans les tumeurs pour cibler localement les cellules cancéreuses.
Pour augmenter l’efficacité de la virothérapie oncolytique, les chercheurs étudient des moyens d’empêcher le système immunitaire d’attaquer et de détruire ces virus oncolytiques. Ils ont jumelé la virothérapie oncolytique à des médicaments de chimiothérapie qui affaiblissent le système immunitaire. Ils tentent aussi de déterminer si un enrobage peut protéger le virus oncolytique de la destruction par le système immunitaire.
Les chercheurs examinent comment la réaction immunitaire des patients à un virus oncolytique peut améliorer l’efficacité du traitement. Une fois que le virus est entré dans une cellule cancéreuse, une réaction immunitaire peut aider à le détruire.
Les chercheurs souhaitent aussi découvrir la meilleure façon d’administrer la virothérapie oncolytique. Le traitement approuvé est une injection du virus directement dans une tumeur, mais pourrait être bénéfique s’il était perfusé afin que le virus atteigne le corps entier. Une injection spécifique dans la tumeur envoie le virus là où il est nécessaire et réduit les effets secondaires potentiels. Cependant, l’emplacement et la nature d’une tumeur peuvent la rendre difficile à effectuer. L’administration d’un traitement dans le corps entier est moins spécifique, mais peut être utile dans le cas d’un cancer qui s’est propagé ou de tumeurs multiples. Il y aurait peut-être même lieu de traiter un patient des deux façons avec un virus oncolytique!
Une virothérapie oncolytique administrée en association avec d’autres traitements, tels que la chimiothérapie et la radiothérapie, fait actuellement l’objet d’essais cliniques.
Un essai clinique en cours au Canada, le premier du genre, porte sur une association de virus et doit montrer si une virothérapie oncolytique est sûre et efficace pour stimuler une réponse immunitaire et tuer les cellules cancéreuses dans les tumeurs solides avancées.
Traitement par transfert adoptif de lymphocytes T
Le traitement par transfert adoptif de lymphocytes T est l’utilisation des cellules immunitaires (lymphocytes T) d’un patient pour combattre le cancer. Les chercheurs qui travaillent dans le domaine du transfert adoptif de lymphocytes T ont élaboré différentes stratégies de traitement par des lymphocytes T.
Les chercheurs ont découvert, à l’intérieur de certaines tumeurs, des cellules immunitaires qu’ils ont appelées lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL). Les chercheurs sont capables d’extraire les lymphocytes T de la tumeur d’un patient et, en laboratoire, d’établir quels lymphocytes T seront les plus efficaces contre le cancer puis de cultiver ces lymphocytes en particulier. Les lymphocytes T cultivés en laboratoire sont réinjectés dans le corps du patient pour y induire une réponse immunitaire et attaquer la tumeur.
Des essais menés au Canada ont pour but d’évaluer la réponse clinique au traitement par des TIL pour les cancers suivants :
- Mélanome métastatique
- Mésothéliome
- Cancers gynécologiques tels que ceux de l’ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine
Les résultats des premières études sur le traitement par des TIL ont été prometteurs, mais l’efficacité de ce traitement est limitée par la capacité d’extraction des TIL chez les patients. Il peut arriver qu’un échantillon tumoral ne contienne pas assez de TIL, ou qu’il soit impossible de prélever un échantillon tumoral par chirurgie pour isoler les TIL. Même si le nombre de TIL est suffisant, un patient doit être assez en forme pour attendre les lymphocytes T cultivés en laboratoire, ce qui peut prendre plusieurs semaines.
Par ailleurs, les chercheurs ont trouvé une nouvelle façon de programmer les cellules immunitaires à combattre le cancer. Ils peuvent extraire les lymphocytes T dans un échantillon de sang du patient et, en laboratoire, insérer des gènes dans les lymphocytes T pour aider ceux-ci à reconnaître un antigène (ou marqueur étranger) provenant des cellules cancéreuses du patient. Ces lymphocytes T ont alors sur leur surface un récepteur antigénique spécifique (appelé récepteur antigénique chimérique). Lorsque les lymphocytes T génétiquement modifiés sont réinjectés au patient, ils se fixent au marqueur sur la surface d’une cellule cancéreuse, laquelle est ensuite attaquée et détruite par les lymphocytes T du corps. Ce type de traitement est appelé thérapie par des lymphocytes T porteurs de récepteurs antigéniques chimériques (CAR-T).
L’efficacité de la thérapie CAR-T pour le lymphome diffus à grandes cellules B est présentement évaluée dans le cadre d’un essai clinique au Canada.
Lors des premiers essais cliniques, la thérapie CAR-T a donné des résultats prometteurs contre certaines formes de leucémie et de lymphome difficiles à traiter. Les patients qui y ont bien répondu n’avaient plus de traces de cancer après le traitement. Les chercheurs continuent d’assurer le suivi de ces patients, pour vérifier si le traitement procure une guérison à long terme.
Toutefois, ce traitement a provoqué des effets secondaires graves, dus à l’hyperactivation du système immunitaire. Aux États-Unis, des études récentes de haut niveau ont été mises sur la glace à cause des réactions indésirables qui sont survenues chez les patients.
Les médecins essaient toujours d’ajuster ces traitements afin de maximiser l’efficacité en réduisant les effets secondaires dangereux. Ils souhaitent notamment découvrir la meilleure façon de générer des lymphocytes et d’intégrer de nouveaux gènes aux lymphocytes T, trouver les meilleures cibles pour amener le système immunitaire à combattre le cancer, et établir la meilleure façon de cultiver ces lymphocytes à l’extérieur du corps. Ce sont tous des facteurs qui pourront accroître ou diminuer la capacité des lymphocytes T génétiquement modifiés de survivre et de fonctionner dans le corps du patient.
Ce qui est particulièrement emballant avec le traitement par transfert adoptif de lymphocytes T, c’est qu’il suffit d’un seul traitement par les lymphocytes T génétiquement modifiés pour obtenir une réponse prolongée. Presque tous les patients (plus de 90 %) atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) répondent à la thérapie CAR-T, ce qui est un taux de réponse beaucoup plus élevé qu’avec les autres immunothérapies. Des essais précliniques ont aussi montré que lorsque des CAR-T et des inhibiteurs du point de contrôle sont utilisés en association, les traitements sont plus efficaces.
Conclusion
À l’heure actuelle, il y a énormément de recherches dans le domaine de l’immunothérapie et les progrès vers la découverte de nouveaux traitements efficaces contre de nombreux cancers sont encourageants. Toutefois, il reste encore beaucoup de travail à faire pour confirmer que ces traitements sont sûrs et efficaces. L’un des problèmes majeurs de ces traitements est leur succès variable d’un patient à l’autre, et d’un cancer à l’autre, ce qui a des répercussions sur l’approbation des médicaments et leur utilisation à grande échelle au Canada. La bonne nouvelle, c’est que l’immunothérapie peut produire une réponse complète chez certains patients ou faire du cancer une maladie stable en causant moins de dommages collatéraux que les traitements traditionnels, et ces succès vont assurément être des tremplins pour les chercheurs.
Information sur les essais cliniques
Pour obtenir une liste à jour des essais cliniques, consultez les sites Web suivants :
Essais canadiens sur le cancer
http://www.canadiancancertrials.ca/Default.aspx?lang=fr
(essais cliniques menés dans toutes les provinces canadiennes)
National Cancer Institute
http://www.cancer.gov/clinicaltrials/search
(essais cliniques menés au Canada, aux États-Unis et ailleurs dans le monde)
Si vous avez des questions sur les essais cliniques en cours au Canada, veuillez communiquer avec le Service d’information sur le cancer de la Société canadienne du cancer, au numéro sans frais 1 888 939-3333.
Katherine Wright, Ph. D.
