Avez-vous entendu parler d’une nouvelle approche intéressante dans le traitement du cancer : donner le bon médicament au bon patient au bon moment? Le concept porte différents noms tels que médecine personnalisée, médecine de précision ou même traitement sur mesure.
La médecine personnalisée consiste à utiliser les renseignements sur une personne pour prévenir, diagnostiquer et traiter la maladie. Elle aide les médecins à choisir des traitements en fonction des gènes d’une personne ou d’autres caractéristiques du type de cancer dont elle est atteinte.
Chaque personne dans ce monde est unique, et chaque cancer l’est aussi. Deux cancers ne sont jamais totalement identiques. Chaque cancer a une composition génétique qui lui est propre. Certaines de ces différences génétiques sont les « moteurs » de la croissance des tumeurs. Le principe de la médecine personnalisée est de traiter en ciblant ces différences génétiques spécifiques qui causent le développement et l’évolution d’un cancer.
Grâce aux technologies avancées qui servent à l’étude du cancer, il est maintenant possible d’établir la composition génétique de chaque cancer et d’essayer ensuite de trouver un médicament qui cible précisément les différences génétiques qu’il contient.
Ce concept est un changement radical par rapport à la façon habituelle d’élaborer une stratégie de traitement, laquelle est basée sur l’aspect des cellules cancéreuses au microscope. Ces dernières années, les données recueillies sur la composition génétique de plusieurs types de cancer, tels que ceux du sein, du cerveau, du côlon et de l’œsophage, ont montré qu’ils étaient plus complexes que ce que l’on croyait jusque-là.
Bon nombre de ces cancers ne sont pas une maladie unique, mais existent plutôt en sous-types ayant tous une composition génétique et une évolution clinique distinctes. Ces données changent la façon de diagnostiquer le cancer et conduisent à des traitements plus individualisés.
Il reste encore beaucoup à apprendre, mais les médecins espèrent qu’avec la médecine personnalisée, les personnes atteintes de cancer auront moins d’effets secondaires et demeureront libérés de la maladie plus longtemps après le traitement.
Réussites en médecine personnalisée
La médecine personnalisée, bien qu’elle soit encore à l’état embryonnaire, est utilisée dans le monde entier pour le traitement du cancer. L’une des plus grandes réussites en médecine personnalisée est le traitement de la leucémie myéloïde chronique (LMC), une forme rare de cancer du sang, par l’imatinib, un médicament plus communément appelé Gleevec.
La LMC est un cancer des globules blancs qui est dû à des anomalies chromosomiques. Dans la plupart des cas de LMC, une pièce du chromosome 22 change de place avec une partie du chromosome 9. Plus de 95 pour cent des cas de LMC sont attribuables à ce processus, appelé translocation. Les scientifiques ont découvert par la suite que deux gènes (BCR et ABL1) sont fusionnés après la translocation, et que cette fusion provoque la LMC.
Au début des années 1990, le Gleevec a été conçu pour cibler la translocation BCR-ABL. Au cours d’une étude de phase I visant à évaluer son innocuité chez des personnes atteintes de LMC, le Gleevec a entraîné une amélioration chez presque chaque patient. Une telle situation est rare. D’autres essais cliniques ont fourni de très bons résultats, et le Gleevec a été approuvé comme traitement de la LMC au Canada en 2001.
Environ 90 pour cent des patients atteints de LMC traités par le Gleevec sont toujours en vie après cinq ans. Selon une étude récente, un important pourcentage de ces patients restent exempts de cancer plus de 10 ans après leur diagnostic.
L’histoire du Gleevec a été l’une des premières fois où les scientifiques ont compris ce qui cause un type particulier de cancer et mis au point un médicament spécifique pour le traiter.
À la lumière des études sur la composition génétique d’autres types de cancer, le Gleevec est également utilisé pour certains cancers de l’estomac et de l’appareil digestif.
Le développement du trastuzumab (Herceptin) est une autre réussite en médecine personnalisée. Dans certains cas de cancer du sein, il y a trop de copies du gène HER2. Ces cancers (appelés HER2+) sont très agressifs et sont souvent associés à un pronostic sombre. Herceptin a été conçu pour traiter les cancers du sein HER2+ et a eu un impact considérable, faisant notamment passer de 20 mois à cinq ans la survie des femmes atteintes d’un cancer du sein HER2+.
Parfois, il y a également trop de copies du gène HER2 pour d’autres cancers, dont ceux de l’estomac, de l’œsophage, du côlon et du poumon. Dans ces cas, un traitement comme Herceptin pourrait aussi être potentiellement bénéfique.
Les défis de la médecine personnalisée
Même si la médecine personnalisée est un domaine évoluant rapidement, il y a de nombreux obstacles à surmonter avant qu’elle puisse devenir une pratique courante en clinique pour toutes les personnes atteintes de cancer. Voici cinq des principaux défis :
(1) Identifier et comprendre les « moteurs » de développement du cancer
Les progrès technologiques donnent accès à une mine de renseignements sur la composition génétique des cancers, et permettent aux scientifiques d’élaborer des traitements plus adaptés. Le séquençage du premier génome humain a coûté plus de 2 milliards de dollars et a pris une dizaine d’années. De nos jours, il est possible d’effectuer le séquençage tumoral (c’est-à-dire de déterminer la composition génétique d’une tumeur) pour quelques milliers de dollars.
Toutefois, les résultats de ces études ont généré une profusion de renseignements, et le degré de complexité du cancer ainsi mis au jour a dépassé de beaucoup les attentes de plusieurs. Comment les scientifiques doivent-ils utiliser cet imposant volume d’information génétique pour choisir le bon médicament pour un patient?
Pour résoudre cette énigme, il faut savoir quelles molécules clés dans une cellule cancéreuse sont des « moteurs » de développement du cancer. En trouvant les molécules responsables de l’évolution du cancer, comme HER2, il serait parfois possible de les cibler avec des médicaments spécifiques.
En ce moment, les scientifiques connaissent seulement une fraction des moteurs de développement du cancer. Puisque des milliers de changements génétiques, ou mutations, se produisent dans une seule cellule cancéreuse, il faut énormément de recherches pour repérer les moteurs et les distinguer des « spectateurs » qui n’interviennent pas dans le cancer.
Par conséquent, d’autres recherches sont nécessaires pour que ces découvertes génétiques puissent être appliquées en clinique. Des recherches en laboratoire nous aideront à comprendre en quoi chaque moteur contribue au cancer et à décider s’il doit être ciblé par un traitement anticancer.
(2) Trouver des médicaments capables de cibler ces moteurs de cancer
Il n’existe pas de médicaments pour chaque changement génétique connu comme étant un moteur d’apparition ou d’évolution du cancer. Il s’agit d’un domaine de recherche actif, mais il faudra plus de temps pour développer d’autres médicaments contre le cancer.
En outre, lorsque des médicaments existent pour des moteurs de cancer, la proportion de patients atteints d’un cancer qui contient la mutation en cause peut être faible. Par exemple, il peut arriver qu’un moteur spécifique soit présent chez moins de 10 pour cent des patients atteints d’un type de cancer. Ces médicaments ne profiteraient donc qu’à un faible pourcentage de patients. Avec le temps, de nouveaux médicaments devraient s’ajouter à l’arsenal thérapeutique et cibler plus de moteurs de développement du cancer.
(3) Trouver de nouvelles façons de vaincre la résistance aux médicaments
Il y a place à l’amélioration pour la médecine personnalisée. Des médicaments comme le vémurafénib (Zelboraf), pour le cancer de la peau de type mélanome avec mutation du gène BRAF, ou le crizotinib (Xalkori), pour le cancer du poumon avec mutation du gène ALK, n’ont pas permis d’obtenir de bienfaits à long terme. Dans les deux cas, la réponse au traitement peut n’être que partielle, et est souvent de courte durée.
Une résistance a aussi été observée avec des médicaments comme le Gleevec et l’Herceptin qui ont entraîné des effets bénéfiques plus soutenus. La résistance apparaît en raison de l’évolution constante du cancer et des autres mutations fréquentes qui le rendent capable de s’adapter et de récidiver après le traitement.
Lorsqu’une voie génétique est ciblée par le traitement, les cellules cancéreuses peuvent réagir en activant une autre voie afin de continuer à se développer et à se propager. C’est là un défi majeur en médecine personnalisée.
Comment surmonter la résistance?
S’inspirant d’une approche utilisée contre le sida, des chercheurs ont proposé d’administrer un traitement d’association. Des recherches en cours aideront à définir la meilleure approche.
Par exemple, faudrait-il combiner le traitement personnalisé à un autre médicament qui cible les voies de résistance activées dans les cellules cancéreuses? La médecine personnalisée pourrait-elle être jumelée à l’immunothérapie, qui mobilise le système immunitaire d’un patient pour combattre le cancer? Dans ce cas, une approche de médecine personnalisée serait utilisée pour réduire autant que possible la taille de la tumeur, et pourrait être suivie d’une immunothérapie qui reconnaîtrait les cellules cancéreuses restantes ayant résisté au premier traitement. D’autres recherches indiqueront quelle est la meilleure approche pour améliorer l’efficacité de la médecine personnalisée.
(4) Concevoir de meilleurs essais cliniques pour évaluer de nouveaux traitements
À l’heure actuelle, les nouveaux traitements contre le cancer sont d’abord évalués chez des personnes atteintes de cancers avancés pour qui toutes les autres options thérapeutiques ont échoué. Ces cancers ont grandement évolué au fil du temps et des traitements antérieurs, et sont incroyablement difficiles à traiter.
Il est de plus en plus admis dans le milieu de la recherche que les médicaments de médecine personnalisée doivent être évalués plus tôt, avant que le cancer ait autant évolué. Il faut donc donner le bon médicament au bon patient au bon moment.
Il pourrait alors falloir surveiller les changements génétiques successifs du cancer. Avec l’arrivée des biopsies liquides, les chercheurs pourraient examiner l’ADN tumoral dans des échantillons de sang. Cette nouvelle technologie offrirait aux médecins une façon non effractive de surveiller les changements génétiques du cancer avec le temps, et orienterait la prise de décision pour le traitement. Elle pourrait aussi aider à jeter les bases de nouveaux essais cliniques.
(5) Évaluer l’utilisation de la médecine personnalisée en clinique
L’un des principaux défis de la médecine personnalisée est sa faisabilité dans les centres d’oncologie et hôpitaux du Canada. Des changements substantiels devraient être apportés aux méthodes de prélèvement et d’analyse des échantillons qui guident la prise de décision pour le traitement.
À l’heure actuelle, lorsque des portions d’une tumeur sont retirées du corps d’un patient, elles sont conservées dans des conditions qui assurent un entreposage facile et préservent l’architecture exacte des tissus. C’est essentiel lorsqu’un cancer est diagnostiqué par son aspect au microscope.
Toutefois, d’autres méthodes devront être utilisées si la médecine personnalisée est mise en œuvre pour tous les patients. La manière traditionnelle de conserver les tissus cancéreux ne convient pas toujours pour l’analyse de leur composition génétique.
Par ailleurs, est-il envisageable que chaque centre d’oncologie et hôpital du Canada ait accès à la technologie d’analyse de la composition génétique pour chaque patient?
Le système de soins de santé peut-il absorber le coût élevé de la technologie et des tests génétiques requis pour que chaque patient profite réellement de la médecine personnalisée? Des experts devraient être embauchés pour analyser les résultats et recommander les changements génétiques cliniquement pertinents à cibler par des médicaments.
Les chercheurs, les professionnels de la santé et les décideurs devront travailler ensemble pour s’attaquer à ces défis importants à mesure que les progrès se poursuivent en médecine personnalisée.
Nouvelles approches pour propulser la médecine personnalisée
Par le passé, les stratégies de traitement dépendaient du point d’origine du cancer dans le corps et de l’aspect des tumeurs au microscope. Les recherches actuelles viennent remettre en question cette norme de pratique en montrant que des cancers issus de la même partie du corps peuvent avoir des compositions génétiques très différentes.
En général, les essais cliniques se déroulent chez des patients atteints d’un cancer dans la même partie du corps et traités suivant la même approche. Cependant, de nouveaux plans d’essais cliniques commencent à voir le jour. Par exemple, des traitements sont maintenant administrés en fonction des caractéristiques génétiques de la tumeur.
Par exemple, le vémurafénib (Zelboraf) est un médicament efficace pour le mélanome (un type de cancer de la peau) avec mutation spécifique du gène BRAF. Or, ce médicament s’est aussi révélé efficace pour traiter la leucémie à cellules chevelues et certaines formes de cancer de la thyroïde qui contiennent cette mutation. En fait, près des deux tiers des cancers ayant cette mutation sont des tumeurs autres qu’un mélanome. Ce médicament pourrait donc potentiellement être utilisé chez un plus large éventail de patients et pour de nombreux types de cancer.
Un essai clinique de type panier est l’un des nouveaux plans conçus pour évaluer la question. Il réunit des patients recrutés selon les changements génétiques dans la tumeur cancéreuse, plutôt que selon le point d’apparition du cancer dans le corps. Ainsi, des personnes atteintes de cancers contenant une même mutation spécifique sont admissibles au traitement contre cette mutation, peu importe le type de tumeur.
L’essai clinique dirigé par le Dr Philippe Bedard, au Centre de cancérologie Princess Margaret, en est un exemple. Cet essai de type de panier, financé en partie par la Société canadienne du cancer, regroupe des personnes atteintes d’un cancer du pancréas ou colorectal avancé contenant un même changement génétique. L’essai sera peut-être bénéfique pour ces patients, mais les renseignements qui en seront tirés pourraient aussi conduire à de meilleures stratégies de traitement pour ces deux types de cancer.
Un essai clinique de type parapluie est une nouvelle approche. Il réunit des personnes atteintes du même type de cancer, mais qui reçoivent différents médicaments appariés aux changements génétiques observés chez chacun. Les essais de type parapluie sont aussi un moyen d’évaluer différents médicaments ciblant différentes mutations dans divers sous-types de cancer.
Par exemple, l’Agence du cancer de la Colombie-Britannique mène les essais cliniques d’oncogénomique personnalisée (POG) chez des personnes atteintes de cancers incurables qui fournissent des échantillons tumoraux et sanguins frais pour l’analyse des changements génétiques en cause.
Des essais cliniques comme ceux-ci ont d’excellentes chances d’apporter non seulement de l’espoir aux patients qui y sont inscrits, mais aussi de documenter de nouvelles stratégies de traitement et d’augmenter la connaissance du cancer tant pour les chercheurs que pour les médecins.
La médecine personnalisée va-t-elle l’emporter sur la médecine traditionnelle pour le traitement du cancer? Les deux seront-elles plus efficaces ensemble, ou l’une sera-t-elle supérieure à l’autre?
Un essai, appelé SAFIR02, a pour but d’évaluer un traitement standard et la médecine personnalisée pour le cancer du sein métastatique. La chimiothérapie y est comparée à huit différents traitements ciblés administrés aux patientes selon la composition génétique des tumeurs. Cet essai montrera si les femmes atteintes d’un cancer du sein peuvent obtenir un meilleur pronostic avec la médecine personnalisée qu’avec le traitement habituel de cette maladie.
D’autres études nous indiqueront véritablement si la médecine personnalisée est la percée escomptée par les scientifiques.
Quelle est la prochaine étape pour la médecine personnalisée?
Des scientifiques de partout dans le monde sont en train d’élaborer des tests pour faire avancer la médecine personnalisée. La quantité massive de données génétiques accumulées en clinique est étudiée plus à fond dans le cadre de recherches en cours.
Par exemple, des souris « avatars » servent à évaluer des médicaments pour des patients. Des morceaux de la tumeur sont prélevés chez un patient et cultivés dans plusieurs souris. Une fois que les tumeurs ont grossi, on administre divers médicaments aux souris pour prédire lequel serait le plus efficace pour le patient. La méthode a connu un certain succès initial en laboratoire, et a vite été commercialisée.
Toutefois, de nombreux problèmes concrets empêchent l’utilisation systématique de cette méthode dans la prise de décision pour le traitement.
Premièrement, la croissance des tumeurs chez les souris peut prendre des mois, ce qui est long quand l’espérance de survie est courte. Pendant cette période, l’évolution de la tumeur dans la souris peut ne pas être la même que chez le patient. Deuxièmement, cette méthode ne permet d’évaluer que quelques médicaments à la fois. Elle est de plus extrêmement coûteuse. Enfin, les souris utilisées sont dépourvues de système immunitaire, ce qui est un élément clé de la croissance tumorale.
Les avatars sont surtout utiles pour donner un aperçu des stratégies générales de traitement, pour l’étude des réponses initiales au traitement et de la résistance aux médicaments.
L’utilisation de cellules tumorales circulantes est une deuxième approche pour la prise de décision pour le traitement. Ces cellules sont extraites d’un échantillon de sang d’un patient et cultivées en laboratoire dans une boîte de Pétri; leur réaction à divers médicaments est ensuite évaluée.
Une troisième approche est la culture de cellules en 3D plutôt que sur une surface plane dans une boîte de Pétri. Les cellules tumorales sont placées dans une substance semi-solide qui contient les nutriments dont elles ont besoin pour croître. Les cellules se multiplient sous forme d’« organoïdes » qui recréent l’architecture des tissus d’où elles proviennent. Le développement du cancer dans le corps est simulé de façon plus réaliste, de sorte que les résultats des essais de médicaments peuvent être plus applicables aux patients. Le désavantage de cette approche est qu’il faut parfois des semaines pour cultiver les cellules et les soumettre aux essais avec des médicaments. L’utilité de cette approche pour l’évaluation de routine des médicaments doit faire l’objet d’autres recherches.
Il est très probable que ces épreuves de laboratoire ne seront pas utilisées chez tous les patients. Ce qui est plus faisable, c’est que les chercheurs les utilisent pour mieux comprendre comment des patients pourraient répondre à la médecine personnalisée. Avant que chacune de ces épreuves devienne une pratique courante, les chercheurs doivent confirmer qu’elle peut guider la prise de décision pour le traitement et que les résultats obtenus se traduisent par des bienfaits à long terme pour les patients.
Pour que l’intégration de la médecine personnalisée à la clinique soit réussie, il faut que la connaissance de la science sous-jacente soit intégrée de plus près aux stratégies de traitement. Heureusement, dans beaucoup d’hôpitaux, des équipes de médecins et de chercheurs collaborent pour surmonter plusieurs des obstacles décrits dans le présent article. Ainsi, il nous sera plus facile de réaliser le transfert de connaissances qui garantira la meilleure utilisation possible de la médecine personnalisée dans les soins offerts aux patients.
Kelly Fathers, Ph. D.
