Changements génétiques et risque de cancer

Le cancer est causé par un changement, ou une lésion, qui s’est produit dans un ou plusieurs gènes. La plupart des changements qui surviennent dans un gène sont attribuables à une mutation génétique. Les mutations peuvent empêcher les gènes d’agir correctement. Les gènes qui présentent des mutations liées au cancer sont parfois appelés gènes du cancer.

Les mutations génétiques se produisent dans les cas suivants :

• Nous naissons avec un gène qui a muté parce que soit nous en avons hérité d’un de nos parents, soit la mutation est apparue dans l’embryon.
• Nous sommes exposés à une chose qui cause des dommages à nos gènes, comme la fumée de cigarette.
• Les gènes s’usent lorsque nous vieillissons.

Il faut plus d’une mutation génétique pour qu’une cellule devienne cancéreuse. Des chercheurs ont réussi à relier certains types de cancer à certaines mutations génétiques. Par contre, il existe aussi des cancers pour lesquels nous ne connaissons pas les mutations génétiques qui les ont causés. Les chercheurs tentent aussi de découvrir si les mutations génétiques qui sont déjà liées à certains types de cancer peuvent aussi causer d’autres types de cancer.

Il y a 3 principaux types de gènes du cancer qui contrôlent la croissance cellulaire et qui peuvent causer l’apparition du cancer.

Les oncogènes sont des gènes ayant muté, qui incitent les cellules à croître de façon désordonnée et qui peuvent ainsi engendrer un cancer. Les proto-oncogènes sont des gènes normaux qui contrôlent la croissance cellulaire, mais qui peuvent se transformer en oncogènes s’ils subissent une mutation. Les proto-oncogènes et les oncogènes agissent comme des interrupteurs marche-arrêt. Un proto-oncogène est habituellement inactif (arrêt). Lorsqu’un proto-oncogène est actif (marche), il indique à une cellule de croître ou de se diviser. Par contre, les oncogènes sont toujours actifs; leurs cellules se développent donc de façon désordonnée.

Les gènes suppresseurs de tumeur sont des gènes normaux qui ralentissent la croissance et la division des cellules, réparent les erreurs dans l’ADN et disent aux cellules quand mourir (un processus normal appelé apoptose ou mort cellulaire programmée). Ils contribuent à nous protéger contre le cancer. Les gènes suppresseurs de tumeur fonctionnent correctement lorsqu’ils sont actifs. Ils empêchent les cellules de se diviser trop rapidement. Mais lorsque ces gènes subissent une mutation, ils deviennent inactifs. Cela incite les cellules à croître de façon désordonnée, ce qui peut engendrer un cancer.

Les gènes de réparation de l’ADN réparent les erreurs qui peuvent se produire dans d’autres gènes lorsque l’ADN est copié. Quand les gènes de réparation de l’ADN subissent une mutation, ils ne peuvent plus réparer les erreurs dans les oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeur, et cela peut mener au cancer.

Les scientifiques ont découvert beaucoup de choses sur la façon dont les changements se produisant dans nos gènes peuvent affecter notre santé et accroître le risque de cancer. Ils ont établi un lien entre les changements génétiques suivants et le cancer.

Les gènes BRCA sont des gènes suppresseurs de tumeurs qui aident habituellement à prévenir l’apparition du cancer. Ils contrôlent la croissance et la division des cellules et aident à la réparation des dommages causés à l’ADN. Toutefois, des gènes BRCA qui ont subi une mutation peuvent accroître le risque d’apparition de certains types de cancer. Il existe 2 mutations des gènes BRCA qui sont connues pour provoquer le cancer – la mutation du gène BRCA1 et la mutation du gène BRCA2. Ces mutations génétiques font augmenter le risque d’une femme d’être un jour atteinte d’un cancer du sein et d’un cancer de l’ovaire. Les mutations du gène BRCA2 sont aussi liées à une hausse du risque de cancer du sein et du cancer de la prostate chez l’homme. Les mutations du gène BRCA2 rendent aussi l’homme et la femme un peu plus susceptibles d’être un jour atteints d’un cancer du pancréas.

Le gène TP53 est un gène suppresseur de tumeur qui contrôle la croissance et la division des cellules. Le gène TP53 envoie aussi des signaux à d’autres gènes pour aider à réparer l’ADN endommagé. Si l’ADN endommagé ne peut pas être réparé, le gène TP53 empêche la cellule de se diviser et lui dit de mourir. Lorsque le gène TP53 subit une mutation, les cellules ayant un ADN endommagé se mettent à croître et à se diviser de façon désordonnée. Les mutations du gène TP53 sont courantes et se produisent dans plus de 50 % de tous les cancers.

MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2 sont des gènes de réparation de l’ADN mésappariés qui empêchent la copie d’erreurs dans l’ADN lorsque les cellules se divisent. Des chercheurs ont observé des mutations dans ces gènes chez des personnes atteintes du syndrome de Lynch. Les mutations dans un gène de réparation mésapparié font augmenter le risque d’apparition d’un cancer colorectal et d’un cancer de l’utérus (endomètre). Ces mutations font aussi légèrement augmenter le risque de cancer de l’estomac, du rein, de la vessie et de l’ovaire.

Le gène de la polypose adénomateuse colique (APC) est un gène suppresseur de tumeur qui contrôle la croissance des cellules. Des chercheurs ont observé des mutations dans ce gène chez des personnes atteintes de polypose adénomateuse familiale (PAF). Les mutations du gène de l’APC font augmenter le risque d’apparition du cancer colorectal, du cancer de l’intestin grêle et du cancer du pancréas.

Le gène HER2 est aussi connu sous le nom de gène ErbB2 ou gène HER2/neu. HER2 signifie « human epidermal growth factor receptor 2 », soit récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain. Le gène HER2 est un oncogène et une protéine située à la surface des cellules, qui fait en sorte que la cellule se développe. Lorsqu’un cancer présente une quantité excessive de la protéine HER2, on parle alors de surexpression de la HER2 ou de cancer HER2 positif. Certains types de cancer présentent une mutation du gène HER2 qui engendre une production excessive de la protéine HER2 et provoque la croissance du cancer.

Certains cancers du sein, de l’œsophage et de l’estomac sont HER2 positifs. Ces cancers peuvent être traités à l’aide du trastuzumab (Herceptin). Le trastuzumab est un médicament ciblé qui se fixe aux protéines HER2 en excès et qui aide à interrompre la croissance du cancer. Les chercheurs essaient aussi de savoir dans quelle mesure le trastuzumab est efficace pour traiter d’autres cancers qui sont HER2 positifs. Apprenez-en davantage sur la HER2.

Le gène de fusion Bcr-Abl, aussi appelé chromosome Philadelphie, se forme lorsque des fragments des chromosomes 9 et 22 se cassent et s’échangent de place. Ce gène produit une enzyme appelée tyrosine kinase qui provoque la croissance anormale des cellules sanguines dans la moelle osseuse, ce qui peut mener à la leucémie myéloïde chronique (LMC). Le dépistage de ce gène pourrait aider les médecins à diagnostiquer certains types de leucémie. Environ 95 % des personnes atteintes de LMC et environ 25 % des adultes atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) sont porteurs du gène de fusion Bcr-Abl.

Les personnes atteintes de certains types de leucémie dont le test de dépistage du gène de fusion Bcr-Abl est positif pourraient bénéficier d’un traitement ciblé. L’imatinib (Gleevec), le dasatinib (Sprycel) et le nilotinib (Tasigna) sont des inhibiteurs de la tyrosine kinase qui ciblent l’enzyme produit par le gène Bcr-Abl.

Certaines personnes atteintes d’un cancer colorectal présentent une mutation du gène KRAS. Les médecins font passer un test pour détecter une mutation du gène KRAS afin de savoir quels patients atteints d’un cancer colorectal métastatique bénéficieraient d’un traitement ciblé à base de cétuximab (Erbitux) et de panitumumab (Vectibix). Ces médicaments sont des anticorps monoclonaux qui ciblent le récepteur du facteur de croissance épidermique (R-EGF) présent à la surface des cellules cancéreuses. Le R-EGF envoie des signaux qui favorisent la croissance et la survie des cellules cancéreuses. Le cétuximab et le panitumumab bloquent ces récepteurs, ce qui interrompt la voie de signalisation et engendre la mort des cellules. Le cétuximab et le panitumumab ne sont pas efficaces chez les personnes qui présentent des mutations du gène KRAS. Par conséquent, seules les personnes qui ne sont pas porteuses de mutations du gène KRAS peuvent bénéficier du cétuximab ou du panitumumab.

Certaines personnes atteintes du cancer du poumon non à petites cellules présentent des mutations génétiques du récepteur du facteur de croissance épidermique (R-EGF). Le dépistage d’une mutation affectant le gène du R-EGF pourrait permettre d’identifier quelles personnes atteintes d’un cancer du poumon non à petites cellules bénéficieraient probablement d’un traitement à base de certains inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK). Les ITK bloquent des protéines appelées tyrosines kinases. Ces protéines font partie du processus de signalisation qui se produit dans les cellules après qu’un facteur de croissance se soit lié à son récepteur. Lorsque ce processus est bloqué, la cellule cesse de croître et de se diviser. Le gefitinib (Iressa) et l’erlotinib (Tarceva) sont des ITK qui ciblent le R-EGF.

Le gène de la kinase du lymphome anaplasique (ALK) envoie des signaux aux protéines qui indiquent aux cellules de croître et de se diviser. Environ 5 % des cancers du poumon non à petites cellules, habituellement des adénocarcinomes, présentent une mutation dans le gène ALK. On dit que ces cancers sont ALK positifs. Quand un cancer est ALK positif, on peut avoir recours à des médicaments appelés inhibiteurs de l’ALK pour le traiter. Les inhibiteurs de l’ALK bloquent les signaux qui indiquent aux cellules cancéreuses de se diviser, et le cancer cesse alors de se développer.

Seuls les cancers du poumon non à petites cellules qui sont ALK positifs sont traités avec des inhibiteurs de l’ALK comme le crizotinib (Xalkori). On administre le crizotinib chez les personnes atteintes du cancer du poumon non à petites cellules ALK-positif qui est avancé ou métastatique.

Environ la moitié de tous les mélanomes sont porteurs de mutations dans le gène BRAF. Ces mutations engendrent la production de protéines anormales qui incitent les cellules du mélanome à croître et à se diviser. Le vémurafénib (Zelboraf) cible le gène BRAF. On peut avoir recours au vémurafénib pour traiter les personnes atteintes d’un mélanome avancé ou métastatique. Des chercheurs ont constaté que les personnes atteintes d’un mélanome métastatique, qui prennent du vémurafénib, vivent plus longtemps que celles qui n’en prennent pas.

Le gène du récepteur tyrosine-kinase de la neurotrophine (NTRK) indique aux cellules nerveuses de fabriquer une protéine qui aide les cellules à transmettre de l’information sur les sensations telles que la douleur, la température et le toucher. Quand un fragment du gène NTRK se détache et se lie à un autre gène, on parle de gène de fusion NTRK. Ce changement provoque la formation de protéines anormales, c’est-à-dire les protéines de fusion TRK, qui peuvent favoriser la croissance des cellules cancéreuses. On peut observer les fusions du gène NTRK dans certains types de cancer comme celui de la glande thyroïde, du côlon et du poumon ainsi que dans les tumeurs primitives au cerveau. Un nouveau médicament appelé larotrectinib (Vitrakvi) a été approuvé au Canada comme traitement des tumeurs porteuses d’une fusion du gène NTRK.

Les gènes peuvent subir une mutation de plusieurs façons différentes. Le type le plus simple de mutation est un changement dans l’ADN dont le gène est constitué. L'ADN est formé de 4 bases différentes, qui sont disposées dans un ordre spécifique. Une mutation se produit lorsqu’une base est changée ou que l’ordre des bases est modifié.

D'autres types de mutations génétiques sont entre autres les suivants :

• L’insertion se produit lorsqu’un fragment supplémentaire d’ADN est ajouté à un gène.
• La duplication se produit lorsqu’une partie de l’ADN d’un gène ou une partie d’un chromosome est copiée une ou plusieurs fois. La duplication peut être suffisamment importante pour qu’une personne présente un nombre excessif de copies d’un gène ou d’une partie d’un chromosome.
• La délétion se produit quand un fragment d’ADN est enlevé d’un gène, lorsqu’il manque un gène complet ou lorsqu’un chromosome se casse et qu’une partie du matériel génétique est perdue.
• La translocation signifie qu’un fragment d’un chromosome se casse et se fixe à un autre chromosome.
• L’inversion se produit quand un chromosome se casse à 2 endroits et qu’un fragment d’ADN est inversé et réinséré dans le chromosome.

Parfois, les mutations génétiques peuvent changer la structure d’un chromosome tout entier.